’S e Rimegepant an aon dhroga san t-saoghal a bhios a’ cleachdadh teicneòlas clàr-leighis peutantaichte a bhios a’ sgaoileadh tro bheul, agus ’s e seo a’ chiad dhroga san t-saoghal a ghabhas cleachdadh airson làimhseachadh agus casg ionnsaighean migraine géar.
Air 27 Gearran 2020, dh’aontaich Rianachd Bidhe is Dhrugaichean na SA (FDA) margaidheachd chlàran remdesivir panicol sulfate fon ainm branda Nurtec® ODT.
Gu ruige seo, is e na prìomh shlighean sintéiseach chun an tàthchuid chungaidh-leigheis gnìomhach remepiride dà shlighe a chaidh fhoillseachadh leis an neach-dèanamh tùsail, Bristol-Myers Squibb, a’ cleachdadh (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (co-thàthadh 1) mar stuth tòiseachaidh.
Slighe 1: Tha Remegapan air ullachadh tro ath-bhualadh sia-cheum anns a bheil, am measg rudan eile: lùghdachadh a’ bhuidheann ketone le sodium borohydride, clòraineachadh a’ bhuidheann hydroxyl le triphenylphosphine agus N-chlorosuccinimide, cur an àite an atom clòirin le sodium azide, dì-siliconachadh le tetrabutylammonium fluoride, ceangal, agus lùghdachadh a’ bhuidheann azide le trimethylphosphine. Tha an t-slighe air a shealltainn gu h-ìosal (Figear 3):
Slighe 2: A’ cleachdadh todhar 1 mar an stuth tòiseachaidh, thèid remepam a cho-chur ann an trì ceumannan (ath-bhualadh aon-cheum de tetraisopropoxytitanium, alumina, agus palladium air carbon gus am prìomh eadar-mheadhanair 2a a thoirt gu buil, dì-dhìon gus am prìomh eadar-mheadhanair 2b a thoirt gu buil, agus ceangal). Tha an t-slighe air a shealltainn gu h-ìosal (Figear 4):
Mar a chithear bhon fhoirmle structarail, tha trì ionadan chiral aig moileciuil Remegapan, tàthchuid chungaidh-leigheis gnìomhach. Tha cruthachadh amine chiral aig suidheachadh 5 de cycloheptane na dhùbhlan mòr airson cinneasachadh an tàthchuid chungaidh-leigheis gnìomhach a mheudachadh. Bidh tuilleadh rannsachaidh ag amas air leasachadh a dhèanamh air a’ phròiseas co-chur airson prìomh eadar-mheadhanairean 2a/2b.
Tha patent CN114957247A a’ toirt cunntas air dòigh airson eadar-mheadhanairean cudromach 2a/2b ullachadh: a’ cleachdadh todhar 3a mar stuth tòiseachaidh, bidh ath-bhualadh fosglaidh fàinne stereoroghnach a’ tachairt le ath-bhualadair Lewis gus todhar 3b a chruthachadh, a bhios an uairsin a’ dol tro ath-bhualadh Suzuki, dìon silanization, ionadachadh, agus dì-dhìon gus am prìomh eadar-mheadhanair 2b fhaighinn ann an toradh iomlan timcheall air 54%. Tha an dòigh air a shealltainn gu h-ìosal (Figear 5):
Tha patent CN116768938A a’ toirt cunntas air dòigh airson an eadar-mheadhanair chudromach 2a ullachadh: a’ cleachdadh a’ cho-thàthaidh carbonyl (4a) mar stuth tòiseachaidh, tha eadar-mheadhanair 1 air ullachadh le lughdachadh, dìon TIPS, agus ath-bhualadh le 2,3-difluorobromobenzene. Bidh eadar-mheadhanair 1 a’ dol tro ath-bhualadh lughdachadh-amination neo-chothromach fo ghnìomh catalyst co-thàthaichte FeⅡ/EDTA agus an uairsin a’ dol tro ammonolysis le 20% ammonia uisgeach gus an eadar-mheadhanair chudromach 2a a thoirt gu buil (Figear 6a).
Ann an litreachas eile (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), tha dòigh airson an eadar-mheadhanair chudromach 2b ullachadh air a mhìneachadh: a’ cleachdadh todhar 2 mar stuth amh, gheibhear an eadar-mheadhanair chudromach 2b tro chataladh AlⅢ/EDTA. Tha an dòigh mar a leanas (Figear 6b):
Tha peutantan CN116640811A/CN116083385A a’ toirt cunntas air dòigh airson prìomh eadar-mheadhanairean 2a/2b ullachadh: a’ cleachdadh todhar 1/2 mar stuth tòiseachaidh, thèid prìomh eadar-mheadhanairean chiral 2a/2b a chruthachadh gu dìreach tro ath-bhualadh transaminase aon-cheum. Chan e a-mhàin gu bheil ceum goirid synthetigeach aig a’ phròiseas seo ach tha e cuideachd a’ leasachadh gu mòr roghnachd chiral agus toradh prìomh eadar-mheadhanairean 2a/2b. A bharrachd air an sin, tha an dòigh ullachaidh air a chomharrachadh le suidheachaidhean ath-bhualadh tlàth agus obrachaidhean iar-phròiseas sàbhailte, a choinnicheas ri riatanasan cinneasachaidh gnìomhachais (Figear 7).
Tha todhar alcol chiral 4b na ro-ruithear do phrìomh eadar-mheadhanairean chiral amine 2a/2b. An-dràsta, tha dà roinn ann an slighean sintéiseach a tha rim faighinn gu poblach: ceimigeach agus chemoenzymatic.
Anns an litreachas (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), mhìnich a’ chompanaidh a rinn an sgrùdadh tùsail slighe airson 4b a cho-chur tro lughdachadh neo-chothromach: a’ cleachdadh dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) mar stuth tòiseachaidh, fhuaireadh eadar-mheadhanach 4a tro ath-bhualadh cearcallachaidh is dì-charboxylachaidh Dieckmann, agus an uairsin chaidh an todhar alcol chiral a cho-chur tro lughdachadh neo-chothromach a’ cleachdadh catalyst meatailt Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ le tionndadh de 100% agus ee≥99.9% (Figear 8).
An toiseach, dh’ainmich a’ chompanaidh rannsachaidh ann am peutant CN102066358B gun deach an todhar diketone (4a) a lùghdachadh gu 4b le dòigh einsímeach, ach cha do nochd iad fiosrachadh sònraichte mun ath-bhualadh; nas fhaide air adhart, chaidh aithris anns an litreachas (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) gun deach an todhar diketone a lùghdachadh gu 4b fo chataladh ketone reductase ES-KRED-119 le toradh ath-bhualadh de 81% agus luach ee de 99.2% (Figear 9).
Chaidh an ketone reductase ES-KRED-119 a chaidh a chleachdadh anns an dòigh einnseamach gu h-àrd a cheannach bho Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Mhion-atharraich Shangke Biopharmaceutical an einnseam ann am patent CN202410502187.9, agus faodaidh dùmhlachd an t-substrate ruighinn 100 g / L.
Tha lughdachadh neo-chothromach einsímeach nas freagarraiche do na riatanasan gnìomhachais airson co-chur choimeasgaidhean alcol chiral (4b). Tha sgrùdaidhean às dèidh sin air fòcas a chuir air catalaichean a leasachadh no sgrìonadh agus leasachadh reductases ketone, nach tèid a dheasbad gu mionaideach an seo.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Modh airson cycloheptapyridine, antagonist gabhadair CGRP, a dhèanamh: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Modhan sintéiseach airson rimegepant agus na h-eadar-mheadhanairean aige: Sìona, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Modh airson catalyst iarainn agus toradh eadar-mheadhanach rimexam ullachadh: Sìona, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Sgrùdadh ro-làimh air teicneòlas co-chur pàirt chiral fluorinated de antagonist gabhadair CGRP Remegapan tro dhòigh amination catalytic neo-chothromach [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Tha e Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Dòigh ullachadh rimexam intermediate: Sìona, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Co-chur fìor èifeachdach de phrìomh eadar-mheadhanairean polaimeir a’ cleachdadh transaminase atharraichte [J]. Rannsachadh is Leasachadh Pròiseas Organach, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Co-chur enantioselective èifeachdach is sgèileachail de luchd-bacadh CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Àicheadh: Tha an t-artaigil seo air ath-riochdachadh bho Yaozhi.com. Tha còraichean lethbhric aig na h-ùghdaran tùsail aca air na h-ìomhaighean agus an teacsa. Chan eil an ath-riochdachadh seo ach airson adhbharan fiosrachaidh agus chan eil e a’ nochdadh beachdan an àrd-ùrlair seo. Ma tha ceistean sam bith agad a thaobh an t-susbaint, còraichean lethbhric, no cùisean eile, fàg teachdaireachd air an àrd-ùrlar seo, agus freagraidh sinn e cho luath ‘s a ghabhas.
Dlighe-sgrìobhaidh © 2009-2026 YAOZH.COM. Gach còir glèidhte. Àireamh Clàraidh Ministrealachd a’ Ghnìomhachais agus Teicneòlas Fiosrachaidh: ICP10200070-3
Àireamh ceadachais airson solar sheirbheisean cian-chonaltraidh luach-leasaichte tron eadar-lìon: YuB2-20120028. Teisteanas teisteanais airson solar fiosrachaidh mu thoraidhean cungaidh-leigheis tron eadar-lìon: (Yu)-Commercial-2021-0017
Làraich-lìn Yaozhi: Yaozhi.com | Naidheachdan Yaozhi | Talla Òraid Yaozhi | Meadhanan Yaozhi | Dàta Yaozhi | Teisteanasan Companaidh | Cuir fios thugainn
Dlighe-sgrìobhaidh © 2009-2026 YAOZH.COM. Gach còir glèidhte. Àireamh Clàraidh Ministrealachd a’ Ghnìomhachais agus Teicneòlas Fiosrachaidh: ICP10200070-3
Àm puist: 23 Faoilleach 2026